寄稿論文 ロジウム触媒を用いた[2+2+2] 付加環化反応による軸不斉化合物の不斉合成 | 東京化成工業株式会社

寄稿論文

Abstract: 本論文では，ロジウム (I) 錯体触媒を用いたエナンチオ選択的 [2+2+2] 付加環化反応による 軸不斉ビアリールの不斉合成について，我々の研究グループによる研究成果を紹介する。カチオン性 ロジウム (I)/ 軸不斉ビアリールビスホスフィン錯体を触媒として用いることで，数多くの効率的なエ ナンチオ選択的ビアリール合成が達成された。さらに，非ビアリール軸不斉を有するキラル化合物の エナンチオ選択的合成，およびジアステレオ選択的ビアリール合成についても紹介する。 Keyword: 不斉触媒反応，軸不斉，ビアリール，ロジウム，[2+2+2] 付加環化  軸不斉ビアリールは，キラル配位子や触媒1_{，生理活性物質の重要な基本骨格である}2_{。そのエナ} ンチオ選択的な触媒的不斉合成法として，不斉クロスカップリング反応が研究されてきた3_{。しかし，} このアプローチは，立体的に混み合った 2 つのアリール基間の炭素̶炭素結合生成が困難であるた めに効率が低かった。新しい概念のアプローチとして，遷移金属錯体触媒を用いた [2+2+2] 付加環化 反応4_{による不斉芳香環構築が，2004 年の開拓的な 3 つの報告以降，数多く報告されてきている}5,6_。 1999 年に佐藤，森らは，ニッケル触媒を用いた 2 種類の [2+2+2] 付加環化による，官能基化された OMOM CO2Me HC CH + _OMOMCO2Me 20 mol % Ni(acac)2 80 mol % PPh3 40 mol % DIBAL-H THF, rt 94% 2 OMOM HC CH + _OMOM 20 mol % Ni(acac)2 80 mol % PPh3 40 mol % DIBAL-H THF, rt 66% O O O O

Scheme 1. Nickel-catalyzed [2+2+2] cycloaddition of an aryl monoyne with two acetylenes

Scheme 2. Nickel-catalyzed [2+2+2] cycloaddition of an aryl diyne with acetylene

1. はじめに

ロジウム触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応による

軸不斉化合物の不斉合成

田中　健

　(Ken Tanaka)

ビアリール合成を報告した。1 つ目はアリール置換モノインとアセチレン 2 分子との [2+2+2] 付加環 化反応によるビアリールエステル合成であり (Scheme 1)7_{，2 つ目は，エステル架橋アリール置換} 1,6-ジインとアセチレンとの [2+2+2] 付加環化反応によるビアリールラクトン合成であった (Scheme 2)7_。  また，2002 年に McDonald と Smolentsev は，RhCl(PPh3)3触媒を用いたヘキサインとプロパルギルア ルコール3分子との[2+2+2]付加環化反応による，オリゴパラフェニレンの合成を報告した(Scheme 3)8_。 この反応で導入されたジヒドロフランおよびアルコール官能基は，オリゴパラフェニレンの溶解度を 顕著に増加させた。  これらの先駆的な研究は，官能基化されたビアリールの合成における遷移金属触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応の有用性を明確に示しているが，これらの不斉触媒反応への展開は達成されていなかっ た9_。

2.1. アリールジインを用いた反応

 2003 年に我々の研究グループは，配位子として軸不斉ビアリールビスホスフィン，特に H8-BINAP を有するカチオン性ロジウム (I) 錯体が，2 つの異なるモ ノアルキンの化学および位置選択的 [2+2+2] 付加環化反応に対し極めて高い触媒活性と選択性を示すことを見出した10,11_{。 そして 2004 年に，} 6 mol % RhCl(PPh3)3 2-PrOH/THF (1:1) reflux O O O + O O O HOH2C CH2OH CH2OH OH 78% 3 O O + R3 OR2 OR2 R1 O O R1 5 mol% [Rh(cod)2]BF4/ (S)-H8-BINAP CH2Cl2, rt R3 PPh2 PPh2 (S)-H8-BINAP O Me O OAc 71%, 87% ee O O OAc 80%, 82% ee O Me O OAc 67%, >99% ee O Cl O OH 63%, >99% ee OAc OH

Scheme 3. Oligo-p-phenylene synthesis by RhCl(PPh3)3-catalyzed [2+2+2] cycloaddition

Scheme 4. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of aryl diynes with monoynes

この新しいキラル触媒を用いた [2+2+2] 付加環化による不斉芳香環構築が報告された5c_{。触媒として} カチオン性ロジウム (I)/(S)-H8-BINAP 錯体を用いると，アルキン末端にオルト置換フェニル基を有す る電子不足エステル架橋 1,6-ジインとプロパルギルアセテートとの [2+2+2] 付加環化反応が室温で進 行し，高収率かつ高エナンチオ選択的に軸不斉ビアリールラクトンが得られた (Scheme 4)。この反応 では，立体的に混み合った位置異性体が高い位置選択性で生成した。興味深いことに，生成物の収率 は減少するものの，対称内部モノアルキン (1,4-ジアセトキシ-2-ブチンおよび 2-ブチン-1,4-ジオール) を用いると完全なエナンチオ選択性で対応するビアリールラクトンが得られた (Scheme 4)。  残念ながら上記の我々の報告は，アトロプ選択的 [2+2+2] 付加環化反応の 3 例目の報告であった。 2004 年に Gutnov，Heller らは，遷移金属触媒を用いた [2+2+2] 環化付加反応によるアトロプ選択的 ビアリール合成を初めて報告した。彼らは，コバルト (I)/ キラルシクロペンタジエン錯体が，アリー ル置換 1,7- ジインとニトリルとのエナンチオ選択的 [2+2+2] 付加環化反応を触媒し，軸不斉アリー ルピリジンを高いエナンチオ選択性で与えることを報告した (Scheme 5)5a_。  次いで同年に柴田らは，イリジウム (I)/キラルビスホスフィン錯体を触媒として用い，2 例目のア トロプ選択的ビアリール合成を報告した5b_{。彼らは，中性イリジウム (I)/(S,S)-Me-Duphos 錯体が，ア} ルキン末端に 2 つのオルト置換アリール基を有する 1,6-ジインとモノアルキンとのジアステレオおよ びエナンチオ選択的 [2+2+2] 環化付加反応を触媒し，軸不斉 1,4-テラリール化合物をほぼ完全なジア ステレオおよびエナンチオ選択性で与えることを報告した (Scheme 6)。 OMe N R N R OMe + 1 mol % chiral [CpR_Co(cod)] THF, hv, –20 – 20 °C 74–88%, 82–93% ee R = Ph, Me, t-Bu Co chiral [CpR_Co(cod)] Z OR OR Z OR OR + [IrCl(cod)]2/ 2(S,S)-Me-duphos (1–20 mol% Ir) xylene, 100 °C 72–97% dl/meso = 91:9–>99:1 95–>99% ee Z = O, NTs, CH2, C(CO2Et)2, cis-CH=CH R = Me, MOM, THP, TBS P P Me (S,S)-Me-Duphos Me Me Me 21

Scheme 5. Cobalt-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of an aryl diyne with nitriles

 アントラキノン構造を有する軸不斉 1,4-テラリールのアトロプ選択的合成は，触媒としてカチオン 性ロジウム (I)/(S)-SEGPHOS®_{錯体を用いることにより達成された}12_{。この触媒を用いると，電子不} 足 1,2- ビス ( アリールプロピオリル ) ベンゼンと電子豊富モノアルキンとの交差反応が室温で進行し， 良好なジアステレオおよびエナンチオ選択性，並びに良好な収率で 1,4-テラリール化合物が得られた (Scheme 7)。

2.2. アリールモノインを用いた反応

 カチオン性ロジウム (I)/ 軸不斉ビアリールビスホスフィン錯体は極めて高い触媒活性を有するため， アリールジインに代えて立体的に嵩高く反応性の低いアリールモノインを用いても，アトロプ選択的 [2+2+2] 付加環化反応が収率よく進行した。カチオン性ロジウム (I)/(S)-H8-BINAP 錯体は，ジアルキル アセチレンジカルボキシレート 2 分子とアセチルオキシメチル置換アリールモノインとのアトロプ選 択的 [2+2+2] 付加環化反応を室温で触媒し，対応する軸不斉ビアリールを高収率かつ高エナンチオ選 択的に与えた (Scheme 8)13_。  アセチルオキシメチル置換アリールモノインだけでなくリン置換アリールモノインも，ロジウム (I) 錯体触媒を用いたアトロプ選択的 [2+2+2] 付加環化反応に適用可能であった。電子不足 1,6-ジインと 電子不足アルキニルホスホネートまたはアルキニルホスフィンオキシドとの反応が室温で進行し，高 収率かつ高エナンチオ選択的に対応するビアリールリン化合物が得られた (Scheme 9)14_{。さらに，こ} のロジウム錯体の本反応に対する触媒活性は極めて高く，1 mol % の触媒量でも生成物収率およびエ ナンチオ選択性が低下することなく目的の反応が進行した (Scheme 9)14_。  カチオン性ロジウム (I)/(S)-BINAP 錯体触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応により，軸不斉ヒド ロキシカルボン酸誘導体のアトロプ選択的合成も高収率かつ高いエナンチオ選択性で達成された (Scheme 10)16_{。さらに，(S)-SEGPHOS}®_{を配位子として用いることにより，軸不斉 1,3-テラリール化合} 物が良好なエナンチオ選択性で得られた (Scheme 10)16_。 10 mol% [Rh(cod)2]BF4/ (S)-SEGPHOS CH2Cl2, rt O O O O R R R R + PPh2 PPh2 (S)-SEGPHOS O O O O O O n-Pr n-Pr Me Me 75%, dl/meso = 6:1 97% ee O O Me Me 70%, dl/meso = 2:1 97% ee OMe OMe O O 71%, dl/meso = 3:1 85% ee OMe OMe

CO2R1 CO2R1 R1_O 2C R1_O 2C CO2R1 CO2R1 R1_O 2C R1_O 2C OAc OAc + R2 R2 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-H8-BINAP CH2Cl2, rt CO2Et CO2Et EtO2C EtO2C OAc Me 80%, 93% ee CO2Et CO2Et EtO2C EtO2C OAc Br 80%, 93% ee CO2Me CO2Me MeO2C MeO2C OAc 89%, 95% ee P(O)R3 2 OMe R1 R2 + Z R1 R2 P(O)R3 2 OMe Z 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-H8-BINAP CH2Cl2, rt P(O)(OEt)2 OMe Me Me O >99%, 97% ee >99%, 96% ee (1 mol % Rh) P(O)(OEt)2 OMe Me Me >99%, 97% ee P(O)Ph2 OMe Me Me O 92%, 91% ee P(O)Cy2 OMe Me Me O >99%, 95% ee P(O)(OEt)2 OMe Ph Me O 80%, 86% ee P(O)(OEt)2 OMe Ph O 73%, 96% ee

Scheme 8. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of two monoynes with aryl monoynes

2.3. 二重環化による

C

2

対称ビアリールの合成

 C2対称軸不斉ビアリールは，キラル配位子および触媒の基本骨格として，非対称軸不斉ビアリール よりも重要である。 そこで，ロジウム (I) 触媒を用いたエナンチオ選択的連続 [2+2+2] 付加環化反応 による，C2対称軸不斉ビアリールのアトロプ選択的合成を検討した。その結果，カチオン性ロジウム (I)/(S)-SEGPHOS®_{錯体触媒を用いると，電子豊富テトラインと電子不足モノアルキン 2 分子との位置} およびエナンチオ選択的連続 [2+2+2] 付加環化反応が室温で進行し，対応する C2対称軸不斉ビアリー ルジエステルが良好なエナンチオ選択性で得られた (Scheme 11)17_。 PPh2 PPh2 (S)-BINAP 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-BINAP CH2Cl2, rt CO2R2 OR3 R1 Me + Z R1 Me CO2R2 OR3 Z >99%, 96% ee 95%, 91% ee >99%, 90% ee CO2i-Pr OMe Me Me TsN 93%, 97% ee 90%, 74% ee 64%, 87% ee Ligand = (S)-SEGPHOS CO2i-Pr Me OMe OMe TsN CO2i-Pr OMe Me Me CO2i-Pr O Me Me O OMe CO2i-Pr OMe Me Me O CO2i-Pr OMe Ph Me O 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-SEGPHOS CH2Cl2, rt + E = H, CO2Me R = H, Me 24–52%, 69–98% ee R R O O E CO2Me CO2Me O CO2Me O R R E E Scheme 10. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of biaryl esters

 カチオン性ロジウム (I)/(S)-SEGPHOS®_{錯体触媒を用いると，電子豊富 1,3-ジインと電子不足 1,6-ジ} イン 2 分子とのエナンチオ選択的連続 [2+2+2] 付加環化反応も室温で進行し，中程度の収率ながら完 全なエナンチオ選択性で対応する C2対称軸不斉ビアリールが得られた (Scheme 12)17。  さらに，ロジウム (I) 錯体触媒を用いたエナンチオ選択的連続 [2+2+2] 付加環化反応により，合成化 学的に極めて有用な C2対称軸不斉ビアリールリン化合物の不斉合成にも成功した。カチオン性ロジ ウム (I)/(R)-SEGPHOS®_{錯体触媒を用いると，ホスホン酸ジエステル置換 1,3-ブタジインと 1,6-ジイン} 2 分子との連続 [2+2+2] 付加環化反応が室温で進行し，C2対称軸不斉ビアリールジホスホン酸ジエス テルが良好な収率にて完全なエナンチオ選択性で得られた (Scheme 13)18–20_{。このロジウム錯体触媒の} 活性は極めて高く，1 mol % の触媒量でも収率／エナンチオ選択性の低下なく反応が良好に進行した。 ホスホン酸ジエステル置換 1,3-ブタジインの代わりにエステル置換 1,3-ブタジインを用いることによ り，C2対称軸不斉ビアリールジカルボン酸ジエステルも合成可能であった (Scheme 14)18。 + TsN Me Me _Me CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et TsN Me TsN Me Me 54%, 98% ee 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-SEGPHOS CH2Cl2, rt + Z Me Me _Me P(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2 Z Me Z Me Me 65–81%, >99% ee Z = O, NTs, NSO2(4-BrC6H4) 1–5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-SEGPHOS CH2Cl2, rt CO2R RO2C CO2R RO2C OAc OAc Z Z 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-SEGPHOS CH2Cl2, rt + OAc OAc CO2R Z CO2R

Z = C(CO2Me)2, R = Et: 59%, >99% ee

Z = CH2, R = Me: 30%, >99% ee

Scheme 14. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of biaryl diesters Scheme 13. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of biaryl diphosphorus compounds Scheme 12. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of two 1,6-diynes with a 1,3-diyne

 残念なことに，上記のロジウム (I) 触媒を用いた分子間連続 [2+2+2] 付加環化反応に嵩高いホスフィ ンオキシド置換 1,3-ブタジインを用いると，交差付加環化反応がまったく進行しなかった。そこで我々 は，Scheme 15 に示すエントロピー的に有利な分子内連続 [2+2+2] 付加環化反応を検討した。その結果， カチオン性ロジウム (I)/(R)-tol-BINAP 錯体を触媒として用いると，ジフェニルホスフィノイル置換ヘ キサインの分子内連続 [2+2+2] 付加環化反応が室温で進行し，C2対称軸不斉ビアリールビスホスフィ ンオキシドが中程度の収率ながら高エナンチオ選択的に得られた (Scheme 15)21,22_{。このビアリールビ} スホスフィンオキシドは，再結晶と還元により対応する光学的に純粋なビスホスフィンへと誘導する ことができた (Scheme 15)21_{。こうして得られたキラルビスホスフィンは，ロジウム (I) 錯体を用いた} 触媒的な不斉水素化および付加環化反応に有用な配位子であった21_。  アリール置換 α,ω-ジインとモノアルキンとの [2+2+2] 付加環化反応による軸不斉ビアリール合成に おいて，モノアルキンの代わりにイソシアネートを用いると，軸不斉 6-アリール-2-ピリドンが高収率 かつ高いエナンチオ選択性で得られた (Scheme 16)23,24_{。この反応では，2-ハロフェニル置換 1,6-ジイン，} PAr2 PAr2 (R)-tol-BINAP (Ar = 4-MeC6H4) Ph2(O)P O O O O P(O)Ph2 10 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-tol-BINAP R = P(O)Ph2 55%, 97% ee R = P(O)Ph2 91%, >99% ee R = PPh2 89%, >99% ee CH2Cl2, rt recrystallization SiHCl3, Me2NC6H5 O O R R O O

3. 軸不斉ヘテロビアリールのエナンチオ選択的合成

Scheme 15. Enantioselective synthesis of an axially chiral biaryl bisphosphine via the rhodium-catalyzed [2+2+2]

cycloaddition of a hexayne Z N • O R2 + 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-DTBM-SEGPHOS CH2Cl2, –20 °C R1 N O R1 Z R2 PAr2 PAr2 O O O O (R)-DTBM-SEGPHOS (Ar = 4-MeO-3,5-t-Bu2C6H2) N O Cl n-C8H17 75%, 90% ee N O Cl Bn 81%, 87% ee N O Br Bn 83%, 85% ee N O Cl Bn 89%, 92% ee MeO2C MeO2C

並びに嵩高い DTBM-SEGPHOS®_{の使用が，高いエナンチオ選択性と位置選択性発現のために極めて} 重要であった。  一方，カチオン性ロジウム (I)/(R)-BINAP 錯体触媒の存在下，内部 α,ω-ジインとオルト置換フェニ ルイソシアネートとの [2+2+2] 付加環化反応が室温で進行し，C-N 結合に軸不斉を有する N-アリール- 2-ピリドンが得られた (Scheme 17)25,26_{。2-メトキシ基や 2-クロロ基のような配位性官能基をもつフェ} ニルイソシアネートは，α,ω-ジインとスムーズに反応し対応する N-アリール-2-ピリドンが高収率で 得られたが，エナンチオ選択性は中程度であった。嵩高い配位性官能基である臭素原子をもつ 2-ブロ モフェニルイソシアネートと 1,6-ジインとの反応は，進行が遅かったが最も高いエナンチオ選択性で 目的物が得られた。  ロジウム (I) 触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応により，軸不斉 2-ピリドンだけでなく，軸不斉ピ リジンもエナンチオ選択的に合成することができた。カチオン性ロジウム (I)/(S)-SEGPHOS®_錯体触媒 の存在下，アルキン末端に五置換フェニル基を有する 1,6-ジインとシアノギ酸エチルとの反応により， 良好な収率と極めて高いエナンチオ選択性で軸不斉アリールピリジンが単一の位置異性体として得ら れた (Scheme 18)17_。 + N CO2Et N CO2Et E O O Ph Ph E 76%, 98% ee 10 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-SEGPHOS CH2Cl2, rt E O Ph E O Ph E = CO2Me + Z Me Me N O R Z Me Me N • O R 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-BINAP CH2Cl2, rt N O i-Pr Me Me 41%, 67% ee MeO2C CO2Me N O OMe Me Me 92%, 58% ee MeO2C CO2Me N O Cl Me Me 78%, 56% ee MeO2C CO2Me N O Br Me Me 27%, 87% ee MeO2C CO2Me N O OMe Me Me 72%, 68% ee MeOH2C CH2OMe N O OMe Me Me 67%, 55% ee

Scheme 18. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of an aryl diyne with a nitrile Scheme 17. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of diynes with aryl isocyanates

 カチオン性ロジウム (I)/(S)-H8-BINAP 錯体触媒を用いた，2-ハロフェニル置換 α,ω-ジインと電子不 足ニトリルとのエナンチオ選択的 [2+2+2] 付加環化反応により，高収率かつ高いエナンチオ選択性で 軸不斉 3-(2- ハロフェニル)ピリジンが得られた (Scheme 19)27_{。1,7-ジインを用いると，1,6-ジインを用} いた場合よりも高いエナンチオ選択性で生成物が得られた。アリール置換 1,6- ジインとイソシアネー トの反応と同様に，この反応でも 2-ハロフェニル置換 1,6-ジインの使用が高いエナンチオ選択性と位 置選択性の発現に極めて重要であった。  Scheme 11 に示した連続 [2+2+2] 付加環化反応による軸不斉ビアリール合成において，モノアルキ ンの代わりにシアノギ酸エチルを用いると，高いエナンチオ選択性で対応する C2対称軸不斉ピリジ ンが得られた。しかし，他の位置異性体が副生するため，目的の C2対称軸不斉ピリジンの収率は低かっ た (Scheme 20)17_。  ロジウム (I) 錯体触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応により，軸不斉 P-P 化合物だけでなく軸不斉 P-N 化合物もエナンチオ選択的に合成することができた。カチオン性ロジウム (I)/(R)-H8-BINAP 錯体 を触媒として用いると，1,6-ジインとジフェニルホスフィノイル置換イソキノリニルアセチレンとの反 応が 80 ℃ で進行し，ジフェニルホスフィノイル置換軸不斉 1-アリールイソキノリンが高収率かつ高 いエナンチオ選択性で得られた (Scheme 21)28_{。この生成物は，ラセミ化することなく対応する軸不斉} 10 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-H8-BINAP Z R1 + N COR3 N Z COR3 R2 R2 CH2Cl2, rt R1 N CO2Et Me Cl 93%, 98% ee 74%, 94% ee 80%, 99% ee N COR3 Me Cl 85%, 76% ee EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C N COMe Me Cl EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C N COR3 Me Br EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C

Scheme 19. Rhodium-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of haloaryl diynes with nitriles

+ 38%, 98% ee Me Me O O N CO2Et N N CO2Et CO2Et O O Me Me 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-SEGPHOS CH2Cl2, rt

P-N 配位子およびイソキノリン N-オキシドに誘導することができ (Scheme 21)，これらはそれぞれ， ロジウム (I) 触媒によるヒドロホウ素化反応および Lewis 塩基触媒によるアリール化反応に使用する ことができた28_。  立体的に嵩高いオルト置換基をもつアニリドは，炭素−窒素単結合間に高い回転障壁があるため， アトロプ異性体として存在することが知られている29_{。我々は，容易に合成可能なトリメチルシリル} イナミドと内部 1,6-ジインとの [2+2+2] 付加環化反応により，キラル C-N 軸を有するトリメチルシリ ル置換アニリドが得られると考えた。検討の結果，生成物の収率は使用する基質に大きく依存したが， 触媒としてカチオン性ロジウム (I)/(S)-xyl-BINAP 錯体を用いると，室温にて目的の軸不斉アニリドが 高いエナンチオ選択性で得られた (Scheme 22)30,31_。 Z + N SiMe3 R1 N SiMe3 R1 R3 O R2 Z R1 R1 O R2 10 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-xyl-BINAP CH2Cl2, rt R3 N SiMe3 Me Me O Ph 29%, 97% ee MeO2C CO2Me N SiMe3 Me Me O Ph Ph MeO2C CO2Me 79%, 97% ee N SiMe3 O Et Et O Ph Ph 62%, 96% ee Ph PAr2 PAr2 (R)-xyl-BINAP (Ar = 3,5-Me2C6H4)

Scheme 22. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of anilides

4. 軸不斉アニリドおよびベンズアミドのエナンチオ選択的合成

P(O)Ph2 Me TsN Me Me 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (R)-H8-BINAP (CH2Cl)2, 80 °C 88%, 95% ee N P(O)Ph2 + Me Me Me P(O)Ph2 Me Me Me PPh2 Me Me Me HSiCl3 Et3N mCPBA N N N+O– TsN TsN TsN 74%, 95% ee 78%, 95% ee

 2,6-二置換 N,N-ジアルキルベンズアミドも，アリール−カルボニル単結合間の回転障壁が高いため， アトロプ異性が発現する32_{。この非ビアリール軸不斉も，ロジウム (I) 錯体触媒を用いた [2+2+2] 付加} 環化反応によりエナンチオ選択的に構築することができる。カチオン性ロジウム (I)/(S)-SEGPHOS®_ま たは (S)-BINAP 錯体触媒の存在下，内部 1,6-ジインと N,N-ジアルキルアルキニルアミドを室温で反応 させると，目的の軸不斉ベンズアミドが高収率かつ完全なエナンチオ選択性で得られた (Scheme 23)33_。  2 つの軸不斉の同時構築も可能であり，アルキン末端に 2-ブロモフェニル基を有する N,N-ジアルキ ルアルキニルアミドと内部 1,6-ジインを，カチオン性ロジウム (I)/(S)-BINAP 錯体触媒の存在下に室 温で反応させると，ほぼ完全なジアステレオおよびエナンチオ選択性で [2+2+2] 付加環化反応が進行 し，アリール−カルボニルおよびアリール−アリール軸不斉を有するビアリールが高収率で得られた (Scheme 24)33_。 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ (S)-BINAP CH2Cl2, rt + O Me Me Ni-Pr2 O 86%, d.r. = >50:1, >99% ee Br Ni-Pr2 O O MeBr Me 5 mol % [Rh(cod)2]BF4/ Ligand CH2Cl2, rt + Z Me Me NR1 2 O R2 NR1 2 Me O Z Me R2 R1 _{= i-Pr: 92%, >99% ee} R1 _{= Et: 94%, >99% ee} R1 _{= Me: 90%, >99% ee} Ligand = (S)-SEGPHOS NR1 2 Me O Me >99%, >99% ee Ligand = (S)-BINAP Ni-Pr2 Me O Me 96%, >99% ee Ligand = (S)-BINAP Ni-Pr2 Me O Me Me OMe Me Me Me Me BnO2C CO2Bn BnO2C CO2Bn BnO2C CO2Bn 81%, >99% ee Ligand = (S)-SEGPHOS Ni-Pr2 Me O O Me Me OMe Me

Scheme 24. Rhodium-catalyzed diastereo- and enantioselective synthesis of a biarylamide Scheme 23. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of benzamides

 ヘテロ原子を含む光学活性スピランは，金属と容易に錯体を形成する。そのため，安定な軸不斉を 有する C2対称軸不斉ヘテロスピランは，キラル配位子として有用である34。ロジウム (I) 触媒を用い た [2+2+2] 付加環化反応は，アトロプ選択的ヘテロスピラン合成にも適用可能であった。カチオン性 ロジウム (I)/(R)-SEGPHOS®_{または (R)-H} 8-BINAP 錯体を触媒として用いると，ビスジインニトリルの 分子内連続 [2+2+2] 付加環化反応が室温で進行し，C2対称スピロビピリジン配位子が中程度のエナン チオ選択性ながら高収率で得られた (Scheme 25)35_。 10 mol % [Rh(cod)2]BF4/ Ligand CH2Cl2, rt NC NC Z Z O O R R Z Z N N O O R R N N O O Ph Ph N N O O N N O O Me Me N N O O Ph Ph 99%, 64% ee Ligand = (R)-SEGPHOS 98%, 49% ee Ligand = (R)-H8-BINAP 70%, 47% ee Ligand = (R)-H8-BINAP 90%, 45% ee Ligand = (R)-H8-BINAP

Scheme 25. Rhodium-catalyzed atroposelective synthesis of spirobipyridines

 中心不斉の軸不斉への転写は，中心不斉を有するキラル化合物が容易に入手可能である場合，ビア リール不斉合成の有力な手法となり得る。そこで我々は，Scheme 26 に示すように，市販の (R)-3-ブ チン-2-オールから容易に合成可能なキラルテトラインのジアステレオ選択的 [2+2+2] 付加環化反応を 考案した36_{。カチオン性ロジウム (I)/dppp}®_{錯体を触媒として用いると，室温にて完全ジアステレオ選} 択性で [2+2+2] 付加環化反応が進行し，対応する C2対称軸不斉ビアリールが得られた。興味深いこと に，メチルプロピオレートとの反応では大きな二面角を有するビアリールが選択的に得られたが，プ ロパルギルアルコールとの反応では小さな二面角を有するビアリールが選択的に得られた。  また，安定な軸不斉を有する酸素架橋 Geländer 型パラテルフェニルの不斉合成も，カチオン性ロジ ウム (I) 錯体触媒を用いた [2+2+2] 付加環化反応により達成された。市販の (R)-3-ブチン-2-オールから 容易に合成可能なキラルヘキサインに，カチオン性ロジウム (I)/BINAP 錯体触媒を室温で作用させる と，ジアステレオ選択的な分子内連続 [2+2+2] 付加環化反応が進行し，Geländer 型パラテルフェニル が高収率で得られた (Scheme 27)37_{。この反応では，キラルヘキサンの中心不斉が，完全なジアステレ} オ選択性で Geländer 型パラテルフェニルの軸不斉を誘起している。 10 mol % [Rh(cod)2]BF4 (S)-BINAP CH2Cl2, rt O O Ph Me n-Bu Me O n-Bu O R 83% single diastereomer O O Ph HPh n-Bu n-Bu O O H Me Me R2 O R2 O Me Me R1 R1 R2 O R2 O R1 R1 or O O R2 5–10 mol % [Rh(nbd)2]BF4/ dppp + Me Me CH2Cl2, rt R1 R1 Me Me CO2Me O CO2Me O Me Me 69% Me Me O O Me Me 41% Me Me CO2Me O CO2Me O 44% Me Me OH OH

6. 軸不斉ビアリールのジアステレオ選択的合成

Scheme 26. Rhodium-catalyzed diastereoselective [2+2+2] cycloaddition of chiral tetraynes with two monoynes

 本論文では，我々の研究グループで開発されたロジウム (I) 錯体触媒を用いたアトロプ選択的 [2+2+2] 付加環化反応による，様々な軸不斉化合物（ビアリール，ヘテロビアリール，テラリール，アニリ ド，ベンズアミド，およびスピランを含む）の不斉合成を紹介した38_{。我々は，カチオン性ロジウム} (I)/ 軸不斉ビアリールビスホスフィン錯体が，アトロプ選択的 [2+2+2] 付加環化反応の高活性かつ高選 択的な触媒であることを確立した。この触媒系では，高い化学選択性で分子間付加環化反応を実現す るために，電子豊富アルキンと電子不足不飽和化合物（アルキン，ニトリル，およびイソシアネート） の組み合わせが重要であった。立体選択性に関して，基質への配位性官能基の導入が重要であった。 したがって，電子不足かつ高い配位性を有するアルキニルホスホネートおよびアルキニルアミドは極 めて優れた基質であり，著しく高い化学選択性と立体選択性で反応が進行した。このロジウム (I) 錯 体触媒系では，市販かつ安定なロジウム (I) ジエン錯体と軸不斉ビスホスフィン配位子から活性触媒 を容易に調製できるため，触媒チューニング並びに反応操作が簡便であるという優れた特徴を有して いる。今後，さらなる新触媒／新反応の開発と，新しい機能性分子創製への応用が期待される。

[1] a) H. Shimizu, I. Nagasaki, T. Saito, Tetrahedron 2005, 61, 5405. b) T. Hayashi, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 354.

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[3] For selected recent reviews of the atroposelective synthesis of axially chiral biaryls, see: a) J. Wencel-Delord, A. Panossian, F. R. Leroux, F. Colobert, Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3418. b) S. Shirakawa, S. Liu, S. Kaneko, Chem. Asian J. 2015, 11, 330. c) D. Zhang, Q. Wang, Coord. Chem. Rev. 2015, 286, 1. d) G. Bringmann, T. Gulder, T. A. M. Gulder, M. Breuning, Chem. Rev. 2011, 111, 563. e) H. Wang, Chirality 2010, 22, 827. f) M. C. Kozlowski, B. J. Morgan, E. C. Linton, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 3193. g) T. W. Wallace, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3197. h) G. Bringmann, A. J. P. Mortimer, P. A. Keller, M. J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384.

[4] For selected recent reviews on the transition-metal-catalyzed [2+2+2] cycloaddition, see: a) S. Beeck, H. A. Wegner, Synlett 2017, 28, 1018. b) G. Domínguez, J. Pérez-Castells, Chem. Eur. J. 2016, 22, 6720. c) M. Amatore, C. Aubert, Eur. J. Org. Chem. 2015, 265. d) Y. Satoh, Y. Obora, Eur. J. Org. Chem. 2015, 5041. e) Transition-Metal-Mediated Aromatic Ring Construction, ed. by K. Tanaka, Wiley, Hoboken, 2013, part 1. f) N. Weding, M. Hapke, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4525. g) G. Domínguez, J. Pérez-Castells, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3430. h) B. R. Galan, T. Rovis, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2830. i) K. Tanaka, Chem. Asian J. 2009, 4, 508. j) J. A. Varela, C. Saá, Synlett 2008, 2571. k) T. Shibata, K. Tsuchikama, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1317.

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[6] For a review of the atroposelective biaryl synthesis by the transition-metal-catalyzed [2+2+2] cycloaddition, see: K. Tanaka, Chem. Asian J. 2009, 4, 508.

[7] Y. Sato, K. Ohashi, M. Mori, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5231. [8] F. E. McDonald, V. Smolentsev, Org. Lett. 2002, 4, 745.

7. 結論

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[11] For reviews of the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition for the synthesis of substituted benzenes, see: a) K. Tanaka, Y. Kimura, K. Murayama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2015, 88, 375. b) Y. Shibata, K. Tanaka, in Transition-Metal-Mediated Aromatic Ring Construction, ed. by K. Tanaka, Wiley, Hoboken, 2013, Chap. 4. c) Y. Shibata, K. Tanaka, Synthesis 2012, 44, 323. d) K. Tanaka, Synlett 2007, 1977. e) M. Fujiwara, I. Ojima, in Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, ed. by P. A. Evans, Wiley-VCH, Weinheim, 2005, Chap. 7.

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[15] For the enantioselective synthesis of an axially chiral biaryl phosphine sulfide by the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition, see; A. Kondoh, H. Yorimitsu, K. Oshima, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6996. [16] S. Ogaki, Y. Shibata, K. Noguchi, K. Tanaka, J. Org. Chem. 2011, 76, 1926.

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[18] G. Nishida, S. Ogaki, Y. Yusa, T. Yokozawa, K. Noguchi, K. Tanaka, Org. Lett. 2008, 10, 2849.

[19] For other examples of the synthesis of biaryl bisphosphine ligands via the rhodium(I)-catalyzed double [2+2+2] cycloaddition, see: a) S. Doherty, J. G. Knight, C. H. Smyth, R. W. Harrington, W. Clegg, Org. Lett. 2007, 9, 4925. b) S. Doherty, C. H. Smyth, R. W. Harrington, W. Clegg, Organometallics 2008, 27, 4837. [20] For the enantioselective synthesis of chiral tetraphenylenes by the rhodium(I)-catalyzed double [2+2+2]

cycloaddition, see: T. Shibata, T. Chiba, H. Hirashima, Y. Ueno, K. Endo, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8066.

[21] F. Mori, N. Fukawa, K. Noguchi, K. Tanaka, Org. Lett. 2011, 13, 362.

[22] For another example of the rhodium(I)-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition of hexaynes, see: T. Shibata, T. Chiba, H. Hirashima, Y. Ueno, K. Endo, Heteroatom Chem. 2011, 22, 363.

[23] K. Tanaka, A. Wada, K. Noguchi, Org. Lett. 2005, 7, 4737.

[24] For a review of the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition for the synthesis of substituted heterocycles, see: K. Tanaka, Heterocycles 2012, 85, 1017.

[25] K. Tanaka, Y. Takahashi, T. Suda, M. Hirano, Synlett 2008, 1724.

[26] Rhodium(I)-catalyzed atroposelective [2+2+2] cycloaddition reactions of diynes with ortho-substituted phenyl isocyanates using chiral counter anions were reported. See: a) M. Augé, M. Barbazanges, A. T. Tran, A. Simonneau, P. Elley, H. Amouri, C. Aubert, L. Fensterbank, V. Gandon, M. Malacria, J. Moussa, C. Ollivier, Chem. Commun. 2013, 49, 7833. b) M. Augé, A. Feraldi-Xypolia, M. Barbazanges, C. Aubert, L. Fensterbank, V. Gandon, E. Kolodziej, C. Ollivier, Org. Lett. 2015, 17, 3754.

[27] K. Kashima, K. Teraoka, H. Uekusa, Y. Shibata, K. Tanaka, Org. Lett. 2016, 18, 2170. [28] N. Sakiyama, D. Hojo, K. Noguchi, K. Tanaka, Chem. Eur. J. 2011, 16, 1428.

[29] For selected examples of the asymmetric synthesis of axially chiral anilides, see: a) T. Hata, H. Koide, N. Taniguchi, M. Uemura, Org. Lett. 2000, 2, 1907. b) O. Kitagawa, M. Kohriyama, T. Taguchi, J. Org. Chem. 2002, 67, 8682. c) J. Terauchi, D. P. Curran, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 587. d) D. J. Bennett, P. L. Pickering, N. S. Simpkins, Chem. Commun. 2004, 1392. e) O. Kitagawa, M. Takahashi, M. Yoshikawa, T. Taguchi, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3676. f) S. Brandes, M. Bella, A. Kjærsgaard, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1147. g) K. Kamikawa, S. Kinoshita, H. Matsuzaka, S. Uemura, Org. Lett.

[30] a) K. Tanaka, K. Takeishi, K. Noguchi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4586. b) K. Tanaka, K. Takeishi, Synthesis 2007, 2920.

[31] The diastereo- and enantioselective construction of both the C–C and C–N axial chirality by the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition was reported. See: R. P. Hsung, R. Figueroa, W. L. Johnson, Org. Lett. 2007, 9, 3969.

[32] For selected examples of the asymmetric synthesis of axially chiral benzamides, see: a) S. Thayumanavan, P. Beak, D. P. Curran, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2899. b) H. Koide, M. Uemura, Chem. Commun. 1998, 2483. c) J. Clayden, L. W. Lai, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2556. d) R. Rios, C. Jimeno, P. J. Carroll, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10272. e) V. Chan, J. G. Kim, C. Jimeno, P. J. Carroll, P. J. Walsh, Org. Lett. 2004, 6, 2051. f) R. Miyaji, Y. Wada, A. Matsumoto, K. Asano, S. Matsubara, Beil. J. Org. Chem.

2017, 13, 1518.

[33] T. Suda, K. Noguchi, M. Hirano, K. Tanaka, Chem. Eur. J. 2008, 14, 6593.

[34] For selected early examples, see: a) A. S. C. Chan, W. Hu, C.-C. Pai, C.-P. Lau, Y. Jiang, A. Mi, M. Yan, J. Sun, R. Lou, J. Deng, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9570. b) M. A. Arai, T. Arai, H. Sasai, Org. Lett. 1999, 1, 1795. c) M. A. Arai, M. Kuraishi, T. Arai, H. Sasai, H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2907. d) Y. Fu, J.-H. Xie, A.-G. Hu, H. Zhou, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Chem. Commun. 2002, 480. e) A.-G. Hu, Y. Fu, J.-H. Xie, H. Zhou, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2348. f) J.-H. Xie, L.-X. Wang, Y. Fu, S.-F. Zhu, B.-M. Fan, H.-F. Duan, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4404.

[35] A. Wada, K. Noguchi, M. Hirano, K. Tanaka, Org. Lett. 2007, 9, 1295. [36] A. Mori, T, Araki, K. Noguchi, K. Tanaka, Eur. J. Org. Chem. 2013, 6774. [37] Y. Kimura, Y. Shibata, K. Tanaka, Chem. Lett. 2018, 47, 806.

[38] Recently, the enantioselective synthesis of axially chiral tribenzothiepin derivatives by the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition was reported. See: Y. Tahara, R. Matsubara, A. Mitake, T. Sato, K. S. Kanyiva, T. Shibata, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4552.

[39] SEGPHOS®_{は高砂香料工業株式会社の登録商標です。dppp}®_{は北興化学工業株式会社の登録商標} です。

執筆者紹介

田中　健

　(Ken Tanaka)　東京工業大学　物質理工学院　教授 ［略歴］　1990 年東京大学農学部林産学科卒業（石津敦教授），1993 年東京大学大学院理学系研究科化学専攻修士 課程修了（奈良坂紘一教授），1993 年—2002 年三菱化学株式会社［1998 年博士（農学）東京大学大学院応用生 命化学研究科（北原武教授 )，1999 年—2001 年マサチューセッツ工科大学博士研究員（Gregory C. Fu 教授）］， 2002 年東京農工大学准教授，2009 年東京農工大学教授，2014 年東京工業大学教授，現在に至る。

［受賞歴］　Solvias Award, Switzerland, 2006，Thieme Journal Award 2010，Mukaiyama Award 2012， 有機合成化学協会賞 2001，日本化学会学術賞 2017

［専門分野］　有機合成化学，不斉合成，有機金属化学 ［連絡先］　E-mail: [email protected]